Belangrijke Nieuwe Ontwikkeling bij de Behandeling van Diabetes Mellitus
Ontstaan van Diabetes Mellitus en veel voorkomende complicaties.
Een chronisch verhoogd bloedglucose gehalte en daarmee gepaard gaande veranderingen in de intermediaire stofwisseling zijn het bepalende kenmerk van diabetes mellitus. Men onderscheidt diabetes mellitus in type 1 en 2.
Type 1 manifesteert zich vaak al op jonge leeftijd. Meestal is de oorzaak vernietiging van de insuline producerende bètacellen in de alvleesklier, vaak als gevolg van een auto-immuunreactie; hierdoor ontstaat een ernstig insulinetekort die insuline therapie nodig maakt.
In type 2 diabetes mellitus, daarentegen, wijst een chronisch verhoogde bloedglucose waarde op ongevoeligheid voor insuline in combinatie met een afwijkende insulineproductie en –afscheiding. Ook zijn er andere hormonale afwijkingen, zoals verhoogde afscheiding van glucagon uit de alphacellen in de alvleesklier en onvoldoende afscheiding van glucagon-like peptide 1(GLP-1) en andere Incretine hormonen die tijdens voedselopneming in de darmen worden vrijgemaakt. Deze hormonen zijn samen met insuline belangrijk voor een goede regulatie van het bloedglucose gehalte en de intermediaire stofwisseling.
Diabetes mellitus type 2 (T2DM) komt veel voor. In Nederland is het aantal patiënten toegenomen van 160.000 in 1990 naar 740.000 in 2007; de verwachting is dat het aantal patiënten met DM2 in 2025 zal zijn gestegen naar ruim 1 miljoen. Men schat dat wereldwijd ruim 380 miljoen mensen T2DM hebben.
Naast verhoging van de bloedglucoseconcentratie zijn er bij DM2 allerlei andere ontregelingen van de stofwisseling die veelal gepaard gaan met overgewicht, hypertensie, vetstofwisselingstoornissen en verhoogde ontstekingsfactoren. Al deze factoren verhogen het risico voor het optreden van complicaties, waardoor met name hart- en vaatziekten, maar ook nierziekten, retinopathie (een oogziekte), en ziekten van het zenuwstelsel vaak voorkomen bij mensen met DM2.
Men schat dat ongeveer de helft van alle sterfte onder mensen met T2DM het gevolg is van hartvaatziekten. Het aanpakken van deze zware cardiovasculaire belasting wordt daarom gezien als de kern voor de behandeling van T2DM temeer omdat tot op heden geen enkele vorm van T2DM- medicatie geassocieerd kon worden met een daling van de sterfte tgv T2DM.
De behandeling van T2DM wordt vaak bemoeilijkt door gelijktijdig aanwezige (centrale)obesitas/ overgewicht die de werking van insuline verder doet afnemen. Daarom is de primair aanbevolen maatregel bij patiënten metT2DM gewichtsafname d.m.v. voedingsadvies, en meer lichaamsbeweging. Tevens kan hierdoor een positief effect op de hartvaatfunctie, de bloeddruk en de vetstofwisseling bewerkstelligd worden. Helaas blijkt het vaak niet mogelijk om met deze leefregels alleen voldoende regulatie van de bloedglucosewaarden en de overige stofwisseling op de lange termijn te handhaven, en is medicamenteuze therapie nodig.
Metformine (glucophage) verlaagt de bloedglucoseconcentratie door remming van de glucose productie in de lever en verbetering van de gevoeligheid van het lichaam voor insuline. Het is sinds lange tijd eerste keus bij de medicamenteuze behandeling vanT2DM. Om een zo goed mogelijk effect te verkrijgen is het echter (meestal) nodig om metformine te combineren met andere medicijnen en/of insuline.
Recent zijn nieuwe types van glucose-verlagende middelen ontwikkeld. Deze hebben een aanvullende en/of bijkomende werking ten opzichte van de bestaande middelen. Hierdoor kan naast een bloedglucose- verlagend effect ook een gunstig effect optreden op het overgewicht/obesitas en de verhoogde bloeddruk. Daarmee wordt het risico minder op o.a. hart- en vaatziekten en de boven genoemde andere aan T2DM gerelateerde complicaties.
Behandeling met een GLP-1( Glucagon-like peptide 1) agonist in combinatie met een langwerkend insuline.
Lixilan is een combinatie van het langwerkende insuline glargine (Lantus), dat al sinds lange tijd gebruikt wordt, en een recent ontwikkeld middel Lixisenatide.
Lixisenatide behoort tot de klasse van de GLP-1 –receptor agonisten , die eenzelfde werking en effect hebben als het “eigen” GLP-I. GLP-I is een z.g. Incretine hormoon; deze hormonen spelen een belangrijke rol in de (glucose)stofwisseling en worden binnen enkele minuten na voedselopneming uit de darm afgescheiden in het bloed.
De effecten van GLP-1 worden wel samengevat als het “incretine –effect” : stimulering van de bloedglucose-afhankelijke insuline afscheiding door de bètacellen, en vermindering van de glucagon afscheiding van de alphacellen van de alvleesklier waardoor een fijn- regulatie van de bloedglucosespiegel wordt bewerkstelligd. Bovendien verlaagt GLP-1 de eetlust en vertraagt het de opneming van voedingsstoffen door vertraging van de maagontlediging. Hierdoor wordt het gemakkelijker om af te vallen en/of de gewichtstoeneming tegen te gaan, die veelal gepaard kan gaan met insulinegebruik.
Werking van de nieren bij diabetes.
In gezonde personen wordt glucose door de nieren gefiltreerd en vervolgens in de nierbuisjes uit de eerst- gevormde urine volledig heropgenomen in het bloed. Zodoende is er geen glucose in de uiteindelijk- gevormde urine. Er is echter een drempelwaarde in de nieren voor het heropnemen van glucose in het bloed. Het heropnemen van de gefilterde glucose komt tot stand onder invloed van een in de nierbuisjes aanwezig transporteiwit, SGLT2 ( Sodium- GLucose coTransporter 2, natrium-glucose transporteiwit 2). Als de bloedglucosespiegel boven de drempelwaarde stijgt (zoals bij een persoon met diabetes mellitus), zal er glucose in de urine worden uitgescheiden.
Bovendien is gebleken dat in personen met T2DM het aantal van deze SGLT2 eiwitten is toegenomen waardoor er extra meer glucose heropgenomen zal worden in het bloed en de al verhoogde bloedglucosespiegel nog verder zal stijgen. Remming van deze SGLT2 eiwitten is een nieuw mechanisme om de heropneming van glucose in de nier te verlagen waardoor de glucose uitscheiding in de urine zal toenemen en de glucose spiegel in het bloed zal dalen. Per dag kan zo ongeveer 70-80 gram glucose worden uitgeplast hetgeen overeenkomt met ongeveer 300 kilocalorieën. Met het uitplassen van glucose wordt ook extra vocht uitgescheiden. Beide factoren dragen bij aan vermindering van het lichaamsgewicht en hebben een gunstig effect op de bloeddruk, en zo mogelijk ook een gunstig effect op de hart(pomp)functie, en complicaties zoals hart-, en vaatziekten.
SGLT2 remmers
De laatste jaren is er veel klinisch onderzoek verricht met de SGLT2 remmers Dapaglifozine (Forziga), Canaglifozine (Invoka) en Empaglifozine (Jardiance). Hierbij is gebleken dat dit type DM medicijn, dat als tablet beschikbaar is, niet alleen de bloedglucosespiegel verbetert (HBA1c daling van 0.6-0.9%), maar ook ongeveer 3 kg gewichtsverlies geeft en daling van de bloeddruk met ongeveer 3-5 mmHg.
Afgezien van een geringe toename van genitale-, en blaasontstekingen zijn er geen bijwerkingen, en worden deze middelen goed verdragen. In een recente studie onder ruim 7000 patienten met T2DM en een hoog risico op hartvaatziekten, werd gevonden dat toevoeging van de SGLT2 remmer Empaglifozine aan de standaardbehandeling, een ruime 30% afneming te zien gaf op de kans te overlijden aan de gevolgen van hartvaatlijden en/of overlijden tgv welke oorzaak dan ook. Omdat de gunstige effecten al snel (dwz te snel om het toe te schrijven aan een glucoseverlagend-, en/of ander metabool effect) optraden, wijzen deze gegevens er op dat niet zozeer de (relatief geringe) bloedglucoseverlaging maar vooral ook het vocht-, en gewichtsverlies en de afneming van de bloeddruk van belang zijn voor het afnemen van de (cardiovasculaire) sterfte.
